Информационный портал профессоров РАН

Мы в

Наверх

Химия и медицина: союз на благо здоровья

Интервью профессора РАН Вадима Негребецкого газете Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова.

Химия – фундаментальная область научного знания, включающая большой ряд дисциплин, в т.ч.: общая и неорганическая, органическая, физическая, коллоидная, аналитическая, фармацевтическая, токсикологическая химии. Кафедра химии лечебного факультета преподает эти разделы студентам всех факультетов, за исключением психолого-социального. Больше всех повезло студентам фармацевтического факультета, для них с этого года в нашем Университете читается новая химическая дисциплина, курс которой разработан сотрудниками нашей кафедры и отдела медицинской химии и токсикологии – это медицинская химия. Это дает нам возможность оценить научный потенциал каждого студента, и, в случае обоюдного желания, помочь реализовать его подключением к работе в отделе.

Во-первых, спасибо, что спросили:). К сожалению, очень часто даже серьезные люди с ученой степенью задают мне вопрос: зачем студенту медику нужна ваша химия?, Во-вторых – спасибо за интересные вопросы. Ответ на каждый из них «тянет» по объему, в лучшем случае, на полноценный студенческий реферат, страниц эдак на 40 – 50! Детальный ответ на каждый вопрос займет очень много времени. Я даже не уверен, что кто-то вообще его напечатает и тем более прочитает до конца. Поэтому буду отвечать кратко и конспективно. Ну, а кому это покажется интересным, может походить на мои лекции для студентов всех факультетов, разве что кроме психолого-социального и стоматологического. В качестве источника факультативной информации могу порекомендовать научно-популярную книгу «Великая химия» (автор Derek Lowe), которая готовится к изданию редакцией Бином, научным редактором которой я являюсь.

1. Какие открытия последних лет в области химии вы считаете наиболее полезными для медицины?

Химию, наряду с медициной, можно считать одной из наиболее консервативных наук. Большинство современных открытий в ней, так или иначе, базируются на более ранних. Это означает, что и важность новейших достижений в химии в полной мере раскроется с течением времени. Действительно, даже Нобелевские премии присуждаются по прошествии определенного времени после о научного факта.

По этой причине я бы чуть перефразировал вопрос и дал бы ответ, опираясь не на термин «Открытия», а на менее фундаментальный, скажем – «Достижения».

Должен сразу сказать, что здесь и далее я использовал эксклюзивный материал моих коллег по сообществу профессоров РАН, в котором я являюсь руководителем одной из рабочих групп. Вот лишь два примера. В последние годы ученые активно пытаются найти новые методы борьбы с целым рядом серьезных заболеваний, среди которых есть и онкологические. В частности, используя «рецепты», которые предлагает нам природа. Такой подход выгодно отличается от химиотерапии или радиотерапии, т.к. природные биологически активные вещества зачастую не обладают сильными побочными эффектами при схожей эффективности их применения. Так, совсем недавно ученые МФТИ (Долгопрудный) обнаружили в обычной петрушке и укропе вещества, которые могут послужить основой для создания эффективных лекарственных средств при лечении злокачественных новообразований, на которые обычная химиотерапия не действует.

Еще одно перспективное направление современной медицинской химии – это разработка новых препаратов для неинвазивного изучения радиационного воздействия на нервно-психологическое состояние человека. Здесь речь идет, в первую очередь, о так называемых радиофармпрепаратах – соединениях, молекулы которых содержат радиоактивные нуклиды, излучение которых может быть применено либо в диагностических, либо – в терапевтических целей. В МГУ им. М.В. Ломоносова активно изучаются радионуклиды, пригодные для использования в позитронной эмиссионной топографии (ПЭТ) – одном из методов молекулярной визуализации, который позволяет производить диагностику разнообразных заболеваний, в том числе онкологических, кардиологических и нейродегенеративных.

2. За последние 50 лет периодическая таблица Менделеева пополнилась 17 новыми элементами. Они где-то применяются?

Действительно, только в 2016 г. российскими, американскими и японскими учеными открыты 4 новых химических элемента. Все они были синтезированы искусственно. В природе, как правило, присутствуют химические элементы с атомным номером не выше 92 (уран). Элементы с количеством протонов от 93 до 100 можно получить в реакторах, выше 100 – на ускорителях частиц. Ранее, в 2011 г. были открыты 2 новых элемента. Что касается их практического применения, то тут должен Вас разочаровать… Наряду с присущим химии, как науке, здоровым консерватизмом, она отличается и фундаментальной направленностью. Современные прикладные достижения химии стали возможными благодаря открытиям, совершенным многие десятилетия тому назад. Поэтому этап, о которым Вы говорите, по земным меркам можно считать младенчеством. За такой короткий срок говорить о практическом применении этих открытий в известной степени наивно.

Могу подтвердить этот тезис несколькими фактами. В 1772 году Генри Кавендиш впервые выделил азот, который является четвёртым по распространён-ности элементом Солнечной системы, одним из самых распространённых газов на Земле. Казалось бы, мы знаем о нем все… Но вот несколько примеров, позволяющих опровергнуть это предположение.

Азот находится в газообразном состоянии лишь благодаря тому, что у нас на планете сравнительно тепло. Если удастся охладить его до порядка –200 °С, он сконденсируется в легкую, прозрачную жидкость. Этого удалось добиться лишь в 1883 г., а крупномасштабное производство было освоено только в 1890-е гг. Сейчас сжиженный азот – самый популярный в мире криогенный агент, который используют для охлаждения сверхпроводящих магнитов в спектрометрах ядерного магнитного резонанса, ловушках вакуумных насосов, с его помощью замораживают биообъекты для медицинских исследований и т.п.

Приведу еще один пример, свидетельствующий о том, что потенциал открытий вековой давности еще не исчерпан в полной мере. При подготовке космических полетов борьба идет за каждый килограмм. А он на вес золота, цена доходит до 10 тысяч долларов "за кило". При этом большую часть веса ракеты составляет топливо. В угоду ему ученым приходится жертвовать некоторыми научными экспериментами. Российские ученые из МФТИ и Сколтеха предсказали вещества, которые могут стать основой для принципиально нового топлива, намного более эффективного, чем традиционные. А значит, масса ракетного «бензобака» намного уменьшится, зато полезного груза увеличится. Идея такого «чудо-топлива» на основе азота впервые высказана почти 20 лет американским ученым Кристианом Мейо. Речь идет о, так называемом, полимерном азоте, у которого могут быть практически бесконечные цепочки атомов азота. Помимо всего прочего, уникальность такого азота состоит в заключенной в нем огромной энергии, по разным оценкам, которая может быть в 10 раз больше, чем в гексогене, и в 13 раз больше, чем в тринитротолуоле. При ее выделении полимерный азот переходит в обычное газообразное состояние с двухатомными молекулами. То есть такое топливо будет абсолютно экологически чистым. Однако, для того чтобы его получить требуется колоссальное давление, более 1 миллиона атмосфер, а удержать это вещество при обычном давлении можно только при очень низких температурах. Другими словами, такой азот крайне нетехнологичен.

Российские ученые показали, если в чистый азот ввести атомы металла, то давление полимеризации азота можно снизить примерно в 8 раз. А значит, технология получения этого уникального вещества может стать реальностью уже в недалеком будущем. Кстати, оно уже описано, правда, пока с помощью компьютерного моделирования на мощном суперкомпьютере.

Ну и наконец, жидкие кристаллы – технологическое достижение, лежащее в основе современных электронных дисплеев. Отмечу, что впервые их стали изучать еще в 1888 г. То, что когда-то казалось странной мутной жидкостью, теперь основа плоских дисплеев переносных устройств, которые светятся во всех странах мира.

3. Могут ли новейшие открытия в химии изменить экологическую ситуацию?

Да. Безусловно, открытия в области химии могут изменить экологическую ситуацию, причем, как в сторону ее дальнейшего ухудшения, так и в позитивную сторону. То, что с первой задачей химия справляется, к сожалению, успешно, никого убеждать не нужно. Я так понимаю, речь в вопросе идет об изменении экологической обстановки в лучшую сторону.

Современное направление химических исследований, цель которых добиться, чтобы химические технологии отвечали постоянно возрастающим экологическим требованиям и стандартам – носит название «зеленая химия». Есть разные способы сделать химические производства более экологически чистыми: можно снижать количество побочных продуктов, или снизить токсичность реагентов и продуктов синтеза, можно работать над уменьшением нежелательных выбросов в окружающую среду, а можно делать фокус на снижении энергозатрат.

Действительно, получение сложных органических субстанций – многостадийный процесс, в котором растворители многократно используются, как на стадиях химических превращений, так и на стадиях выделения и очистки веществ. Если удастся найти способ синтезировать сложные органические субстанции без использования растворителей, производство станет более «зеленым». Кроме того, оно будет потреблять меньше электроэнергии на очистку и регенерацию растворителей.

Эта задача уже сейчас близка к решению. Совсем недавно группа российских химиков из МГУ им. М.В. Ломоносова и ИНХС РАН смогла разработать реакции, катализируемые комплексами палладия и золота без использования органических растворителей, из-за которых химическое производство, в том числе лекарств, оказывается таким неэкологичным. Представляется, что в будущем, возможно, не таком уж и отдаленном, эти разработки позволят сделать фармацевтику и производство материалов для органической электроники более «зелеными».

4. Одно из направлений вашей работы – создание новых биологически активных соединений. Как это происходит?

Создание новых биологически активных соединений, действительно, только одно из направлений работы отдела. Помимо этого мы проводим фундаментальные исследования в самых различных областях: в сфере наших научных интересов лежат гипервалентные элементоорганических соединений элементов 14 группы Периодической таблицы в необычных координационный состояниях, кстати за эти исследования сотрудниками отдела и кафедры получены две Государственные премии; производные биофлавоноидов; антимикробные препараты для фотодинамической терапии и др. Проводимые в настоящее время исследования поддержаны 4-мя грантами Российского фонда фундаментальных исследований.

Для того, чтобы «создать» новое биологически активное соединение, необходимо удачное сочетание целого ряда факторов, среди которых высококвалифицированные инициативные сотрудники, обеспечение подразделения необходимым оборудованием, расходными материалами и пр. Нам повезло – все это удалось аккумулировать в одном отделе. Слабое место университетской науки по сравнению с академической – это рассредоточение, как человеческих, так и материальных ресурсов, по разным кафедрам и отделам. Нам удалось этот недостаток превратить в достоинство, сконцентрировав на базе отдела медицинской химии и токсикологии специалистов в разных областях, необходимых для успешного функционирования отдела: химиков-органиков, биофизиков, биохимиков, фармакологов, фармацевтов, и конечно же медиков. Тем самым удалось создать своеобразную «технологическую линейку», обладающую высокой мобильностью и способностью достраивать недостающие звенья за счет привлечения к работе необходимых специалистов, причем не только из других подразделений нашего Университета, но и других университетов и институтов.

Чтобы не быть голословным попробую разобрать, очень схематично, как работает рассмотренная выше «линейка» на примере разработки и создания лекарственного препарата VRF_11 – нейрометаботропного препарата пирролидинового ряда для лечения инсульта. Как обычно, все началось с постановки задачи.

Инсульт является широко распространенным заболеванием во всем мире, отсюда следует и актуальность создания новых эффективных и безопасных средств, обладающих нейрометаботропным и нейропротекторным действием, которые способны защитить клетки головного мозга от дегенеративных поражений, возникающих при инсультах и восстановить и/или улучшить обменные (энергетические) процессы, протекающие в головном мозге. Далее следуют исследования in silico (компьютерные, QSAR методы), целью которых является установление наиболее перспективной молекулы или группы молекул для решения поставленной задачи. Здесь важно иметь ввиду и технические, впервую очередь – синтетические, возможности лаборатории. Ведь смоделировать можно все, что угодно. В случае VRF_11 нами была выбрана родоначальная молекула фенотропила – эффективного ноотропа, не лишенного, впрочем, некоторых недостатков, ограничивающих область его применения. Причина банальна, в 70-х годах прошлого века фенотропил был впервые синтезирован в РНИМУ им. Н. И. Пирогова, тогда 2-го медицинского института, научным коллективом под руководством профессора Юрия Ивановича Баукова. Приоритет в создании этого вещества ученых нашего Университета был признан в 2008 г. присуждением трем сотрудникам кафедры и лаборатории (Ю.И. Бауков, с.н.с. Е.П. Крамарова, г.н.с. А.Г. Шипов) премии «ВИРА» за «впервые проведенный синтез и разработку промышленного метода получения фенотропила». В непростые 90-е профессор Бауков сумел сохранить коллектив сотрудников и его потенциал.

Вернемся к нашей сегодняшней разработке – VRF_11. После того, как структура потенциально физиологически активного соединения определена, химики разрабатывают стратегию синтеза целевого продукта. Выбор всегда идет в пользу наименее затратной с минимальным количеством стадий. Приходится учитывать много факторов, среди которых: наличие необходимого специального оборудования, доступность химических реактивов, растворителей и других расходных материалов, экспериментальный задел и т.д. После решения технических вопросов начинается собственно синтез целевых продуктов на каждой стадии, выделение, очистка, установление и подтверждение структуры с использованием физико-химических методов анализа. Для этого наш отдел обладает современной приборной базой: выскоэффективные хроматографы, масс-спектрометр, инфракрасный спектрометр с Фурье-преобразованием и пр. Ну и, наконец, наработка вещества в количестве, достаточном для проведения доклинических (биологических) испытаний. Еще раз подчеркну, что это очень примитивная схема, которая, вместе с тем, всегда лежит в основе любого осмысленного эксперимента по созданию вещества, которое в будущем может (впрочем – может и нет) оказаться перспективным лекарственным препаратом. Последний этап – собственно доклинические исследования.

5. На что важно обращать внимание при доклинических испытаниях новых биологически активных соединений?

В первую очередь – на вид запланированных исследований: научная работа или доклинические испытания (ДКИ) с целью регистрации в будущем препарата в Минздраве. В обоих случаях при работе с лабораторными тест-системами требуется разрешение комиссии по контролю за содержанием и использованием лабораторных животных. Требования к постановке и проведению эксперимента в случае научных исследований можно «условно» считать менее жесткими по сравнению с ДКИ. Далее следует выбор тест-систем. Клеточные линии и/или первичные культуры используются на первых этапах для определения цитотоксичности вещества, изучается его эффективность на целевых моделях различных заболеваний, выясняется механизм действия вещества (пожалуй, самый долгий и трудоемкий этап). Далее следуют исследования на лабораторных животных.

Череда счастливых стечений обстоятельств, привела к тому, что рядом с отделом, буквально через стенку, соседствует виварий, в котором содержаться SPF- животные. SPF-животные – это животные, которые не несут в себе специфическую патогенную микрофлору. Это означает что у этих животных нет скрытых хронических заболеваний, которые могут делать не заметным положительный эффект от применения лекарственного вещества, а также маскировать неблагоприятные эффекты. Помимо всего прочего во время проведения ДКИ необходимо очень внимательно подходить к изучению специфической активности вещества, ведь неправильно выбранный тест может скрыть огромное количество очень важной в будущем информации для изучения действия вещества при проведении клинических исследований.

В конце хотел бы отметить начало качественно нового этапа развития ДКи в РНИМУ. Администрация сделала ставку на внедрение в Университете методов надлежащей лабораторной практики или, возможно некоторым более привычно – GLP. Реализация этой задачи возложена на хорошо известного профессонала – Аркадия Николаевича Мурашева. Уже заложена предварительная база для аккредитации в формате GLP – создана комиссия, которая оперативно решает все вопросы, связанные с благополучием лабораторных тест систем при проведении ДКИ, служба контроля качества ДКИ, провизорская служба. Конечно, впереди еще много не решенных задач, но я и мои коллеги уверены, что мы справимся с ними.